常见免疫检查点作用机制及临床应用（下）

B7-H3（CD276）

表达位置：B7-H3主要表达于肿瘤细胞、抗原呈递细胞等多种细胞类型中。

配体与作用机制：目前B7-H3的受体尚未被明确识别，但已有研究表明其可能与某些免疫抑制性受体结合，进而调控T细胞功能。B7-H3通过与未知受体的相互作用，能够抑制T细胞的增殖活性，并降低效应性T细胞分泌细胞因子（如IFN-γ和TNF-α），从而帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的监视，促进肿瘤的发生与发展。

临床应用：

Enoblituzumab（MGA271）是一种靶向B7-H3的单克隆抗体，当前正处于临床试验阶段。该药物主要用于治疗多种实体瘤，包括肺癌和头颈部鳞状细胞癌等，旨在通过阻断B7-H3介导的免疫抑制作用，增强机体对肿瘤的免疫应答。

CD47

CD47广泛表达于多种细胞，包括肿瘤细胞。其配体SIRPα主要存在于巨噬细胞和树突状细胞等髓系细胞表面。当CD47与SIRPα结合时，会激活SIRPα的抑制性信号，向巨噬细胞传递“别吃我”的信号，从而抑制吞噬作用，保护细胞免受攻击。肿瘤细胞常通过高表达CD47，抑制免疫系统对其的清除，达到免疫逃逸的目的。

临床应用：

Magrolimab（Hu5F9-G4）是一种靶向CD47的单克隆抗体，可阻断CD47与SIRPα的结合，解除对巨噬细胞吞噬功能的抑制，增强免疫清除作用。该药已在多种肿瘤中进入临床试验阶段，适应症包括急性髓性白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等血液肿瘤，以及乳腺癌、结直肠癌、胃癌等实体瘤。

VISTA（V-domain Ig Suppressor of T Cell Activation）

VISTA主要表达于髓系细胞和调节性T细胞，既可作为受体也可作为配体发挥作用，调控T细胞活性以抑制免疫反应。它可与T细胞表面的PSGL-1结合，抑制T细胞活化，形成免疫抑制微环境；同时也可与VSIG-3结合，可能进一步削弱T细胞功能，维持免疫耐受，从而促进肿瘤免疫逃逸。

临床应用：

CI-8993是一种靶向VISTA的单克隆抗体，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段。该药物旨在阻断VISTA介导的免疫抑制，恢复T细胞的活性，从而增强抗肿瘤免疫反应。

CD24-Siglec-10

CD24主要在肿瘤细胞上表达，而Siglec-10则存在于免疫细胞上。CD24通过与Siglec-10结合，传递抑制性信号，激活Siglec-10的ITIM（免疫受体酪氨酸抑制基序）。这一机制抑制了免疫细胞的吞噬功能和活性，使肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监视。

临床应用：

CD24-Siglec-10轴作为一种新兴的肿瘤免疫逃逸机制，正逐渐成为抗肿瘤免疫治疗的重要靶点。目前，多款药物已进入临床前研究阶段。

ICOS（Inducible T-cell CO-Stimulator）

ICOS属于CD28超家族，主要在活化后的T细胞（包括CD4+和CD8+ T细胞）上表达。其配体ICOSL在抗原呈递细胞（如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞）以及部分非免疫细胞上表达。ICOS与ICOSL结合后，激活PI3K/AKT信号通路，促进细胞因子（如IL-4和IL-10）的分泌，从而增强T细胞的效应功能。

临床应用：

GSK3359609是一种ICOS激动抗体，已进入临床试验阶段，主要用于治疗头颈部鳞状细胞癌及其他实体瘤。

自2011年FDA批准首个CTLA-4抑制药物Yervoy（Ipilimumab）以来，PD-1/PD-L1相关药物如Opdivo（Nivolumab）、Keytruda（Pembrolizumab）和Tecentriq（Atezolizumab）相继上市。此外，PD-1抑制剂纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗的联合疗法也获批。2022年，LAG-3抑制剂Relatlimab与纳武利尤单抗的固定剂量组合Opdualag上市，显示出联合用药策略将成为未来的重要趋势。