常见免疫检查点作用机制及临床应用（上）

临床应用：

PD-1抑制剂代表药物包括Nivolumab（Opdivo）和Pembrolizumab（Keytruda），适用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌等。PD-L1抑制剂如Atezolizumab（Tecentriq）、Durvalumab（Imfinzi）和Avelumab（Bavencio）用于膀胱癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等。前沿联合疗法如PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂（如Nivolumab与Ipilimumab联合）能显著提升疗效，或与化疗、靶向药联合（如Atezolizumab与贝伐珠单抗）改善生存率。

CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4）

表达位置：CTLA-4主要存在于T细胞，特别是调节性T细胞表面。

配体：B7-1（CD80）和B7-2（CD86）。

B7分子主要在抗原呈递细胞（APCs）表面表达。

机制：CTLA-4与CD28结构相似，但对B7家族配体（CD80和CD86）的亲和力更高。通过与B7分子（CD80/CD86）竞争性结合，CTLA-4抑制T细胞的激活。

临床应用：

CTLA-4抑制剂代表药物包括Ipilimumab（Yervoy），用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌等；Tremelimumab用于治疗肝细胞癌等，通常与抗PD-L1药物（如Durvalumab）联合使用。前沿联合疗法如CTLA-4与PD-1抑制剂联合（例如Ipilimumab与Nivolumab联合）已应用于晚期黑色素瘤和肾细胞癌的治疗。

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）

表达位置：LAG-3主要存在于T细胞、NK细胞和树突状细胞（DC）等。

配体与机制：LAG-3与MHC-II分子高亲和力结合，是其主要配体。通过与MHC-II结合，LAG-3抑制效应T细胞的激活，并增强调节性T细胞的免疫抑制功能。此外，LAG-3还可与Galectin-3结合，调控T细胞的耗竭与免疫抑制。FGL1（Fibrinogen-Like Protein 1）是LAG-3的重要非MHC-II配体，肿瘤细胞中常常高表达。

临床应用：

LAG-3抑制剂包括Relatlimab，由Bristol Myers Squibb开发。Relatlimab与Nivolumab（PD-1抑制剂）联合，在黑色素瘤III期临床试验中显示显著疗效，改善了无进展生存期（PFS）。2022年，FDA批准该联合疗法（Opdualag）用于治疗晚期黑色素瘤。另有Eftilagimod Alpha（IMP321），这是一种LAG-3融合蛋白，可激活树突状细胞和效应T细胞。

TIM-3（T-cell Immunoglobulin and Mucin-domain containing-3）

表达位置：TIM-3主要存在于T细胞、调节性T细胞、NK细胞等。

配体与机制：Galectin-9是TIM-3的经典配体，通过结合TIM-3诱导T细胞凋亡，增强免疫抑制。TIM-3还识别凋亡细胞表面的磷脂酰丝氨酸（PtdSer），参与清除凋亡细胞。HMGB1与TIM-3结合后，抑制免疫系统对核酸的识别，减少抗肿瘤细胞的功能。CEACAM1与TIM-3形成复合物，进一步增强免疫抑制信号。

临床应用：

TIM-3抑制剂正成为肿瘤免疫治疗的重要候选药物，尤其在应对免疫检查点耐药时。单药疗法如TSR-022、Sym023等，适用于非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌等，虽在一些肿瘤中能延缓T细胞耗竭，但疗效有限。联合疗法方面，TIM-3抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用，能显著改善治疗效果。TSR-022联合Dostarlimab（PD-1抑制剂）已进入多种癌症的I/II期临床研究。

TIGIT（T-cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains）

TIGIT主要表达在T细胞和NK细胞上，其配体包括CD155（PVR）和CD112（Nectin-2）。

CD155在肿瘤细胞和抗原呈递细胞上高表达，是TIGIT的高亲和力配体。

TIGIT通过与CD155/CD112结合，招募SHP-1/SHP-2去磷酸化酶，抑制T细胞受体（TCR）信号，导致T细胞功能失活、增殖减少，并增强Tregs的免疫抑制作用。

肿瘤微环境中CD155/CD112的高表达，通过TIGIT抑制效应T细胞和NK细胞，促进肿瘤生长。

临床应用：

TIGIT抑制剂候选药物包括Tiragolumab（Genentech/罗氏），与PD-L1抑制剂Atezolizumab联合用于非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体瘤，展现良好的耐受性和初步疗效。Domvanalimab（Arcus Biosciences/Gilead）是开发中的TIGIT抗体，正与抗PD-1药物联合用于多种癌症的临床试验。Ociperlimab（百济神州）显示了较好的单药或联合抗PD-1疗法的抗肿瘤活性。

尽管免疫检查点抑制剂为癌症治疗带来重大突破，但仍面临患者不良反应、低表达肿瘤的低效与耐药等问题。为解决这些挑战，科学家们正致力于开发新的免疫检查点靶点与治疗药物。此外，免疫检查点分子治疗的副作用较大，未来精准治疗及与其他治疗模式的联合应用将成为研究重点。随着对免疫调节机制的深入理解，预计该领域将为癌症患者提供更有效的治疗方案。