北京大学拿下2026年首篇Nature

iVAC嵌合体由共价工程化的PD-L1降解物组成，该降解物与免疫原性抗原结合，可以解除免疫检查点抑制，同时加强外源性抗原的交叉呈递。在功能上，iVAC诱导的抗原加工和呈递通过重新激活常驻抗原特异性CD8⁺ T细胞引发了有效的肿瘤杀伤，同时重塑了肿瘤微环境以促进持久的肿瘤特异性免疫。在人源化小鼠模型和患者来源的肿瘤模型中，使用iVAC和巨细胞病毒(CMV)衍生的抗原在体外激活抗乳腺癌的CMV特异性T细胞。这项研究为在肿瘤床内对癌细胞进行化学重编程以赋予APC样功能奠定了基础，提供了刺激抗肿瘤免疫的途径。

肿瘤使用各种机制来降低免疫原性和逃避免疫监测，包括抑制性检查点蛋白的过表达、新抗原编辑和抗原呈递的损伤。恢复抗肿瘤免疫从根本上取决于通过增强肿瘤抗原呈递来补充和激活肿瘤反应性T细胞。免疫检查点阻断疗法改变了癌症治疗；然而，由于肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的缺乏或功能障碍，应答率仍然有限。虽然过继性T细胞转移和癌症疫苗已被设计用于增加CTL的存在和增强抗肿瘤反应，但疫苗诱导的CTL经常屈服于肿瘤微环境(TME)中的免疫抑制条件，需要与其他治疗方法联合使用。在生成期和效应期补充和重新激活肿瘤内T细胞的综合疫苗接种策略仍然是非常需要的，但具有挑战性。

最近的证据表明，肿瘤床可以作为T细胞启动和活化的场所，启动癌症免疫循环，正如第三级淋巴结构在支持抗肿瘤免疫中的重要作用所强调的。在抗原特异性T细胞活化过程中，APCs将肿瘤抗原与CTLs上的T细胞受体(TCRs)桥接起来。在疫苗开发中，这些APC(主要是树突状细胞(DC))的目标是在淋巴结和肿瘤中递送和呈递外源性抗原。然而，肿瘤含有丰富的癌细胞，但几乎没有功能性APCs，特别是DCs。此外，大多数肿瘤驻留T细胞是旁观者，识别非肿瘤抗原(如病毒表位)，而不是肿瘤特异性抗原。

将肿瘤细胞重编程为能够交叉呈递肿瘤抗原的APC(APC样肿瘤细胞),可以促进T细胞在肿瘤床内的直接活化和扩增。有效的APC样肿瘤细胞需要(1)内化外源抗原；(2)处理并呈现它们；和(3)激活抗原特异性T细胞。新兴策略探索了通过特定转录因子的强制表达来驱动重编程，从而将肿瘤细胞转化为APCs。然而，这些遗传方法可能是低效的、异质的，并引起安全问题，如癌基因激活和基因组不稳定性，突出了通过外源小分子或抗体的直接、可控方法的需要。

                                                                                                                                                                            机理模式图（图源自Nature）

该研究介绍了iVAC将癌细胞转化为类APC免疫原细胞，从而恢复抗肿瘤免疫。利用经过化学优化的FnFSYs和可切割连接子，iVAC促进PD-L1的快速降解和靶向抗原递送，增强肿瘤上的保留能力，使肿瘤细胞能够交叉呈递具有增强免疫原性的抗原。结果表明，iVAC将癌细胞转化为类似APC的状态，并增强抗原呈递，刺激抗原特异性CD8 T细胞，重塑抑制性的TME，并在体外和体内产生持久的系统性抗肿瘤免疫。值得注意的是，iVAC可以促进旁观者病毒特异性T细胞（CMV和EBV）重新靶向肿瘤细胞，并在患者源自的肿瘤模型中诱导显著的杀伤效应。

总之，该研究创新性地提出了将蛋白降解与抗原呈递通路深度耦合的策略。利用 meTPD 技术，研究者不仅成功解除了肿瘤的免疫“刹车”，更迫使癌细胞呈递在人体内普适的高质量抗原。这种以肿瘤为出发点的“降解型疫苗”为攻克癌症的免疫耐受提供了新的范式。

北京大学/深圳湾实验室陈鹏教授、深圳湾实验室张衡副研究员、北京大学席建忠教授为本文的共同通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院博士后韩雨博士、博士生马毅骢、深圳湾实验室博士生裴苗为本文的共同第一作者。清华大学徐萌课题组为本工作的T细胞实验提供了专业帮助；深圳湾实验室李子刚课题组和李茂课题组在小鼠免疫接种方面提供了大力支持。本工作获得科技部、国家自然科学基金委、全国博士后管理委员会办公室、中国博士后科学基金会、北京市科学技术委员会、北京分子科学国家研究中心、深圳湾实验室重大项目、新基石科学基金会和科学探索奖等项目的支持。